No final do século XV as instituições de assistência passavam por uma grave crise. Nesse contexto, pretende-se descortinar a ação régia de dom João II (1481-1495), protagonista de uma grande reforma assistencial em Portugal. O rei e sua rainha, dona Leonor, consolidaram um novo modelo assistencial determinando a construção de dois grandes hospitais nos moldes modernos, centralizando a prática assistencial. Por meio de crônicas e de regimentos do período, o artigo focaliza a principal obra hospitalar da época – o Hospital Real de Todos-os-Santos, de Lisboa. A prática dos agentes da saúde também sofre intervenções importantes dos reis de Avis, que regulam, vigiam e fiscalizam a ação de físicos e boticários.